慢性乙型肝炎（以下簡稱乙肝）長期以來一直是困擾全球的健康難題。慢性乙肝需要長期抗病毒治療，目前國內(nèi)外《慢性乙肝防治指南》均認(rèn)為慢性乙肝治療的長期目標(biāo)是：預(yù)防肝功能失代償；減少和預(yù)防肝硬化和/或肝細(xì)胞癌的發(fā)生以及延長患者生存時間；短期目標(biāo)是“雙達標(biāo)”，即一方面盡可能將乙肝病毒DNA抑制到檢測不到的水平、一方面及早實現(xiàn)e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換。
迄今為止，被國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）正式批準(zhǔn)用于治療慢性乙肝的核苷（酸）類似物有包括拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定。其中，替比夫定不但在“雙達標(biāo)”方面更勝一籌，同時具有良好的安全性，是上述四種藥物中唯一的妊娠B級藥物。
替比夫定抑制病毒作用強
為了驗證替比夫定的“實力”，全球肝病學(xué)者曾聯(lián)合開展了一項為期2年的臨床試驗（即GLOBE試驗，又稱007研究），試驗嚴(yán)格按照隨機、對照、雙盲的原則設(shè)計，包括了來自世界各地的1367例慢性乙肝患者。
結(jié)果顯示，與拉米夫定相比，替比夫定具有更強的抗病毒效果。服用替比夫定52周后，60%的e抗原陽性患者的乙肝病毒DNA已經(jīng)降低到無法檢出的水平，而拉米夫定組該比例僅為40%。隨后在中國進行的臨床試驗（即015研究），進一步證明了替比夫定強效抑制病毒復(fù)制的作用。患者分別服用替比夫定與拉米夫定52周后，體內(nèi)檢測不到乙肝病毒DNA的比例分別是70%與43%，差異同樣顯著。
e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換更勝一籌
與乙肝病毒DNA的下降一樣，e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換對e抗原陽性的慢性乙肝患者同樣具有至關(guān)重要的意義。這是因為，患者一旦發(fā)生e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換，不僅標(biāo)志著病毒得到持久抑制，也預(yù)示著患者今后發(fā)生肝癌或肝硬化的風(fēng)險明顯降低。既往的研究證實，e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換發(fā)生得越早，肝硬化的發(fā)生率就越低，慢性乙肝患者如能在40歲之前實現(xiàn)e抗原轉(zhuǎn)換，將來發(fā)生肝硬化的風(fēng)險僅有2.8%；如果在50歲以后才出現(xiàn)e抗原轉(zhuǎn)換，患者發(fā)生肝硬化的幾率將升高到33.3%。
GLOBE研究顯示，在e抗原陽性的患者中，替比夫定比拉米夫定具有更高的e抗原陰轉(zhuǎn)率和血清轉(zhuǎn)換率。在指南所推薦的治療人群（基線ALT水平超過正常值上限2倍的e抗原陽性患者）中，服用替比夫定后e抗原轉(zhuǎn)陰率達到了41%，顯著高于拉米夫定組的33%；兩組患者的e抗原血清轉(zhuǎn)換率分別為36%與27%。在中國進行的015研究結(jié)果顯示，替比夫定組患者服藥2年后的e抗原轉(zhuǎn)陰率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均明顯高于拉米夫定組，分別為40%對28%以及29%對20%。
替比夫定具有良好安全性
除了在“雙達標(biāo)”方面有良好表現(xiàn)之外，替比夫定在安全性方面也具有明顯的優(yōu)勢。
替比夫定的臨床前安全性研究顯示替比夫定無遺傳毒性、致癌性和生殖毒性。在核苷（酸）類似物中，只有替比夫定被美國FDA列為妊娠B類藥物，而拉米夫定、阿德福韋酯和恩替卡韋等藥物均屬于妊娠C級。在2008年最新的亞太地區(qū)《慢性乙型肝炎管理指南》中明確指出“若口服抗病毒藥物的婦女發(fā)生懷孕，可繼續(xù)使用妊娠B類藥物”。
而臨床上的應(yīng)用經(jīng)驗也證明，替比夫定是一種安全的藥物。GLOBE研究顯示，替比夫定組不良事件的發(fā)生率與拉米夫定組相似。發(fā)生率在5%以上的不良事件為上呼吸道感染、頭痛、疲勞、鼻咽炎、血磷酸激酶(CK)升高、上腹痛、腹瀉、惡心和頭暈等。
治療52周時替比夫定組發(fā)生3—4級ALT升高的比率為4%，拉米夫定組為8%。3—4級CK升高的發(fā)生率，替比夫定治療組為9%，拉米夫定治療組為3%。而且絕大多數(shù)CK升高的患者無癥狀，在繼續(xù)治療的下一次隨訪時通常可明顯降低。
CK升高是核苷（酸）類似物在治療慢乙肝中的普遍現(xiàn)象，不同的臨床研究結(jié)果顯示拉米夫定、阿德福韋酯和替比夫定都有CK升高的報道。關(guān)于CK升高的意義有待進一步討論。
總而言之，替比夫定作為一種新型的核糖類抗病毒藥物，臨床前及臨床研究均證實了它良好的安全性，顯示出相當(dāng)?shù)膬?yōu)勢。
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