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在社會節(jié)奏加快及競爭加劇的今天，失眠癥已十分多見，失眠癥治療藥物市場的規(guī)模也在逐漸擴(kuò)大。但是，調(diào)查發(fā)現(xiàn)目前失眠癥患者較少應(yīng)用催眠藥，其中與部分臨床醫(yī)生對催眠藥存在“偏見”有關(guān)。本文對近年來陸續(xù)上市的一些具有較好安全性的新型催眠藥物作一介紹，以助臨床醫(yī)生深入了解失眠癥治療藥物。

部分醫(yī)生的“偏見”

失眠癥(insomnia)是一種常見的睡眠障礙，是睡眠質(zhì)量或數(shù)量達(dá)不到正常需求的一種主觀體驗(yàn)，其癥狀一般包括入睡困難、睡眠表淺、易醒、早醒、醒后難以再次入睡，以及醒后疲乏或缺乏清醒感。美國睡眠基金會在2005年的調(diào)查顯示，50%左右的美國人每周都會有幾天時間出現(xiàn)至少一種失眠癥癥狀(表1)。在歐洲，大約有4%～22%的人受到失眠癥的嚴(yán)重影響，而我國目前失眠癥的發(fā)病率也高達(dá)10%～20%。

據(jù)報道，盡管美國成年失眠癥患者人數(shù)已經(jīng)超過5000萬，但其中只有14%在服用處方或非處方催眠藥(表2)。行業(yè)人士認(rèn)為，失眠癥患者較少應(yīng)用催眠藥的原因可能包括：人們對現(xiàn)有催眠藥物還缺乏充分了解;部分失眠癥患者自行通過一些未經(jīng)驗(yàn)證的方法或藥物來進(jìn)行治療(如酒精或草藥制劑);慢性失眠癥對人類社會影響的重要性尚未得到充分認(rèn)識。而且，部分臨床醫(yī)生并不了解近年來上市的新型催眠藥物，在他們印象中，催眠藥仍然是一類副作用較大、應(yīng)該盡量少用的藥物，因此，他們在為患者處方催眠藥時還比較猶豫。事實(shí)上，近年來一些能夠有效誘發(fā)和/或維持睡眠，并具有較好安全性的新型催眠藥物已經(jīng)陸續(xù)上市，它們的出現(xiàn)為催眠藥市場的發(fā)展打下了良好基礎(chǔ)。

傳統(tǒng)苯二氮類催眠藥：存在不少隱憂

在20世紀(jì)初期，巴比妥類藥物曾經(jīng)是臨床上應(yīng)用最廣泛的催眠藥物。不過，由于巴比妥類藥物治療安全范圍較小，有明顯的成癮作用、呼吸抑制作用及過量致死作用，因此在上世紀(jì)60年代以后此類藥物逐漸被苯二氮類藥物所替代。研究證實(shí)，苯二氮類藥物可通過與苯二氮受體相結(jié)合，進(jìn)而促進(jìn)中樞抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)及其受體(GABAA受體)之間的結(jié)合，增加氯離子通道開放的頻率，使神經(jīng)細(xì)胞超極化，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜效應(yīng)。

目前臨床上應(yīng)用最廣泛的苯二氮類催眠藥是三唑侖(海爾神，輝瑞公司生產(chǎn)，現(xiàn)在已有通用名藥物上市)。三唑侖主要用于失眠癥的短期治療(7～10天)，其臨床療效已獲肯定。不過，三唑侖與其他苯二氮類催眠藥(如艾司唑侖、氟西泮、夸西泮和替馬西泮等)一樣，都存在明顯副作用，包括精神和行為變化、記憶障礙，長期用藥時可能產(chǎn)生一定耐受性，久服可能發(fā)生依賴性和成癮，停藥時可能出現(xiàn)反跳和戒斷癥狀(失眠、焦慮、激動、震顫等)，可能出現(xiàn)白天殘留作用等。在上世紀(jì)90年代初期，三唑侖就曾經(jīng)因其精神方面的副作用而備受批評。

由于傳統(tǒng)苯二氮類藥物存在許多潛在問題，因此，自上世紀(jì)80年代以來，一些新型非苯二氮類催眠藥的開發(fā)和應(yīng)用越來越受到重視。

非苯二氮類催眠藥：各類藥物優(yōu)勢凸顯

半衰期短的利與弊唑吡坦(Ambien/思諾思，賽諾菲-安萬特)是一種咪唑吡啶類衍生物，可選擇性激動ω-1苯二氮受體，具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜、催眠作用，且在催眠劑量下無肌肉松弛、抗驚厥等作用。唑吡坦于1988年首次上市，在美國和中國的上市時間分別為1993年和1996年。自上市以來，唑吡坦迅速成為失眠癥短期治療的金標(biāo)準(zhǔn)藥物，到2005年8月，唑吡坦的處方數(shù)已經(jīng)占到失眠癥治療藥物新處方總數(shù)的一半左右。研究表明，唑吡坦能夠顯著減少失眠癥患者入睡前的等待時間，延長患者總睡眠時間，其療效在連續(xù)給藥1個多月后不會有明顯降低。唑吡坦臨床療效與苯二氮類藥物相當(dāng)，由于唑吡坦半衰期短(平均2.6小時)，在體內(nèi)不產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物，其治療劑量下不產(chǎn)生蓄積和殘留作用，因此，長期服用唑吡坦不易產(chǎn)生耐受性及白天殘留作用，也不會影響正常的睡眠結(jié)構(gòu)，對精神運(yùn)動與認(rèn)知功能損害小。不過，唑吡坦的短半衰期也有其不利的一面。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在夜間服用唑吡坦的失眠癥患者中，仍有30%不能取得滿意的催眠效果。因此，盡管唑吡坦已經(jīng)取得了一定的成功，但對于那些選擇性長效催眠藥而言，仍然有很大的成功機(jī)會。

未來的重磅炸彈

右佐匹克隆(Eszopiclone，商品名為Lunesta)是Sepracor公司研制的吡咯環(huán)酮類短效催眠藥佐匹克隆的右旋異構(gòu)體，2005年4月獲準(zhǔn)在美國上市，主要用于治療短暫性和慢性失眠癥。美國國家衛(wèi)生研究院的報告顯示，右佐匹克隆是目前惟一一種長期安全性和有效性得到證實(shí)的催眠藥。右佐匹克隆的競爭優(yōu)勢包括：在部分臨床試驗(yàn)中，受試者的服藥時間長達(dá)6個月;在右佐匹克隆的產(chǎn)品說明書中也沒有對該藥的用藥時間作具體限制;此外，右佐匹克隆在白天殘留作用方面可能會優(yōu)于唑吡坦。因此，在上市后2個月內(nèi)，右佐匹克隆的處方數(shù)即已達(dá)到每周5萬張，其上市后第二季度的銷售額也達(dá)到8400萬美元，這些數(shù)據(jù)顯示，右佐匹克隆在未來一段時間內(nèi)完全有可能成為另一種重磅炸彈式藥物品種。

不良反應(yīng)風(fēng)險更小

輝瑞/神經(jīng)分泌公司研制的Indiplon是另一種新型非苯二氮類催眠藥。與其他藥物相比，Indiplon具有一些獨(dú)特的優(yōu)勢。第一，Indiplon與GABAA受體的親和力是唑吡坦的10倍，因此此藥起效時間更快，治療劑量水平更低，出現(xiàn)不良反應(yīng)的風(fēng)險更小。第二，Indiplon在體內(nèi)吸收迅速，半衰期短，因而可以開發(fā)出速釋(膠囊)和緩釋(片劑)等不同劑型，從而擴(kuò)大了藥物的使用范圍。例如，速釋膠囊可用于入睡困難或夜間易醒的失眠癥患者，而緩釋片劑則更適用于同時存在入睡困難及睡眠維持困難的患者。2005年7月，美國食品藥品管理局(FDA)已經(jīng)接受了Indiplon的新藥上市申請，預(yù)計(jì)該藥速釋膠囊及緩釋片劑均會在今年上半年上市。

具有全新作用機(jī)制

武田公司研制的Ramelteon(Rozerem)屬于選擇性褪黑激素MT1/2受體激動劑，是近30多年來首個具有全新作用機(jī)制的催眠藥物，此藥的上市申請已于2005年7月獲FDA批準(zhǔn)。此藥療效一般，但具有較好的安全性，尚未發(fā)現(xiàn)存在濫用、依賴性和撤藥反應(yīng)等副作用，是目前惟一一種未被列入管制藥品目錄的催眠藥。

有效半衰期有改善

2005年9月，唑吡坦的緩釋制劑Ambien CR在美國上市。Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與唑吡坦普通制劑相比，Ambien CR的有效半衰期和總睡眠時間有些許改善，但其消除半衰期(2.7～2.9小時)仍然遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于右佐匹克隆(6小時)。由于Ambien CR的試驗(yàn)數(shù)據(jù)不能盡如人意，因此，該藥要想得到睡眠維持困難患者的廣泛認(rèn)同還有很大的難度。