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據(jù)了解，全國多地小羊人出現(xiàn)眼部不適的癥狀。據(jù)Nature子刊《Nature Communications》發(fā)表論文稱，新冠病毒可以通過三叉神經(jīng)和視神經(jīng)的神經(jīng)元，從肺部傳播至大腦和眼睛，導(dǎo)致眼部不適和視網(wǎng)膜炎癥，嚴(yán)重的情況下還會(huì)誘發(fā)深度感知下降或視力喪失。

近日，某醫(yī)院接診的一名20歲患者（女），該患者感染新冠發(fā)燒3天后，突然視力下降到0.02，連視力表上最大的視標(biāo)都看不清，幾近失明，被診斷為急性黃斑區(qū)神經(jīng)視網(wǎng)膜病變（新冠引起的眼部并發(fā)癥）。

經(jīng)眼部�？茩z查，她的雙眼黃斑區(qū)可見暗紅褐色病灶，色素紊亂，外層視網(wǎng)膜高反射病灶，集中在黃斑區(qū)視網(wǎng)膜外核層，橢圓體帶和嵌合體帶斷裂。結(jié)合病史及�？茩z查，醫(yī)生確診其為急性黃斑區(qū)神經(jīng)視網(wǎng)膜病變。

該院眼科副主任醫(yī)生認(rèn)為，該患者病癥為新冠感染并發(fā)癥，“新冠病毒可能存在眼部趨向性，能通過不同神經(jīng)組成的精密網(wǎng)絡(luò)，從上呼吸道傳播至眼睛，侵占眼部后，會(huì)誘發(fā)促炎癥細(xì)胞因子以及趨化因子水平的升高，從而造成眼部不適以及視網(wǎng)膜或視神經(jīng)炎癥”。

這個(gè)橫掃全世界的病毒易引起視網(wǎng)膜神經(jīng)炎癥，而早在2011年就有日本學(xué)者研究了越桔花青素干預(yù)治療視網(wǎng)膜炎癥引起的視功能下降。

遞法明片越桔果花青素提取物，作為全球唯一批準(zhǔn)的花青素高純度藥物制劑。在治療視網(wǎng)膜病變領(lǐng)域中是眾多專家公認(rèn)的經(jīng)典藥物。歐洲越桔果提取物（遞法明片）對(duì)視網(wǎng)膜炎癥期間視功能有保護(hù)作用。

在日本東京慶應(yīng)義塾大學(xué)視網(wǎng)膜細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室和日本東京慶應(yīng)義塾大學(xué)眼科聯(lián)合日本東京Wakasa Seikatsu公司《歐洲越桔果提取物保護(hù)視網(wǎng)膜炎和葡萄膜炎期間的視功能的細(xì)胞及分子機(jī)制》研究中

建立了內(nèi)毒素誘導(dǎo)性葡萄膜炎（EIU）的小鼠模型，使用富含花色素苷的歐洲越桔果提取物對(duì)小鼠進(jìn)行了預(yù)處理，分析了其對(duì)視網(wǎng)膜的作用。

在細(xì)胞水平，經(jīng)過歐洲越桔果提取物處理的動(dòng)物中，其EIU相關(guān)視紫紅質(zhì)的下降以及光感受器細(xì)胞外節(jié)段的縮短均受到了抑制。此外，該提取物還阻止了STAT3的激活，STAT3可誘導(dǎo)炎癥引起的視紫紅質(zhì)下降，還可抑制促進(jìn)STAT3激活的白介素6表達(dá)增加。

除了這些抗炎癥效應(yīng)，富含歐洲越桔果提取物還可減輕炎癥視網(wǎng)膜細(xì)胞內(nèi)活性氧的增高及對(duì)氧化還原敏感的轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的激活。

我們的研究結(jié)果表明，富含花青素的歐洲越桔提取物對(duì)視網(wǎng)膜炎癥期間的視功能有保護(hù)作用。

歐洲越桔果提取物對(duì)視網(wǎng)膜中視覺功能的保護(hù)作用

為了檢測(cè)EIU過程中歐洲越桔果提取物的作用，我們檢測(cè)了視網(wǎng)膜電圖（ERG）的反應(yīng)。a波和b波的波幅反映了光感受器細(xì)胞的以及下級(jí)和后期神經(jīng)元的功能，和對(duì)照組相比，這兩波的波幅均下降，而EIU小鼠模型的b波持續(xù)時(shí)間延長（圖1a-c和e）。然而，使用歐洲越桔果提取物處理均可預(yù)防這些改變。三組中均未發(fā)現(xiàn)a波的持續(xù)時(shí)間有改變。
圖1：歐洲越桔果提取物對(duì)EIU時(shí)視覺功能的保護(hù)作用。

（a）采用每組一只小鼠的典型反應(yīng)做代表；（b）a波波幅的下降；(c)：EIU期間b波波幅的下降被歐洲越桔果提取物治療明顯抑制。（d）：a波的持續(xù)時(shí)間未發(fā)生變化。（e）：EIU期間b波持續(xù)時(shí)間的顯著延長被歐洲越桔果提取物的治療所抑制。*P<0.05；**P<0.01；n=5或6。

（Bilberry：歐洲越桔果組；Vehicle：溶劑組；control：對(duì)照組；a-wave：a波；b-wave：b波；Amplitude：波幅；implicit time：持續(xù)時(shí)間。）

EIU期間歐洲越桔果提取物對(duì)視紫紅質(zhì)水平的保持作用

因?yàn)橐暰W(wǎng)膜電圖（ERG）上a波的變化反映了光感受器細(xì)胞的異常，因此我們采用免疫印跡法檢測(cè)了視紫紅質(zhì)蛋白的水平（圖2a和b）。EIU模型中視網(wǎng)膜的視紫紅質(zhì)蛋白顯著降低，而采用歐洲越桔果提取物治療可阻止這種下降。

視紫紅質(zhì)主要集中于視桿細(xì)胞的外節(jié)段，我們通過HE染色對(duì)其進(jìn)行了檢測(cè)。EIU時(shí)，外節(jié)段的長度顯著縮短，但是使用富含花色素苷歐洲越桔果提取物治療可阻止這種縮短（圖2c和d）。視網(wǎng)膜切片中其它視網(wǎng)膜層未發(fā)現(xiàn)明顯改變，這和以前的報(bào)告一致^【14】

圖2：EIU期間歐洲越桔果提取物對(duì)視紫紅質(zhì)水平的保持作用。（a, b）：免疫印跡分析。歐洲越桔果提取物的治療阻止了EIU期間視紫紅質(zhì)蛋白的下降。*P<0.05；n=5。（c, d）：視網(wǎng)膜切片的HE染色。歐洲越桔果提取物的治療阻止了EIU期間光感受器外節(jié)段長度的縮短。**P<0.01；n=4。比例尺：50微米；IS：內(nèi)節(jié)段；ONL：外核層；OS：外節(jié)段。
（Bilberrry：歐洲越桔果組；Vehicle：溶劑組；control：對(duì)照組；Rhodopsin：視紫紅質(zhì)；α-Tubulin：α-微管蛋白；relative OS length：相對(duì)外節(jié)段長度）

歐洲越桔果提取物對(duì)EIU誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜STAT3激活的抑制作用

在出現(xiàn)炎癥的視網(wǎng)膜中，視紫紅質(zhì)的下降和STAT3的激活具有相關(guān)性^【16,17】。免疫印跡分析顯示，在EIU期間STAT3的激活增加，而這種增加可以被歐洲越桔果提取物的治療所抑制（圖3）。因此，STAT3的激活和視紫紅質(zhì)的水平呈負(fù)相關(guān)。

圖3：歐洲越桔果提取物對(duì)EIU誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜STAT3激活的抑制作用。

（a, b）：免疫印跡分析。通過檢測(cè)pSTAT3對(duì)激活的STAT3進(jìn)行評(píng)估。使用富含花色素苷歐洲越桔果提取物治療明顯防止了EIU過程中pSTAT3的增加。*P<0.05，**P<0.01；n=5。pSTAT3：磷酸化STAT3。

（Bilberrry：歐洲越桔果組；Vehicle：溶劑組；control：對(duì)照組；α-Tubulin：α-微管蛋白）

歐洲越桔果提取物對(duì)EIU視網(wǎng)膜中促炎癥性細(xì)胞因子的抑制

有一種可激活STAT3的促炎癥性細(xì)胞因子為IL-6。本研究采用實(shí)時(shí)PCR技術(shù)對(duì)IL-6 mRNA的表達(dá)水平進(jìn)行了檢測(cè)（圖4），在EIU期間該表達(dá)顯著上調(diào)，而歐洲越桔果提取物的治療可抑制這種上調(diào)。

圖4：歐洲越桔果提取物對(duì)EIU視網(wǎng)膜中促炎癥性細(xì)胞因子的抑制。

實(shí)時(shí)PCR。EIU模型中視網(wǎng)膜內(nèi)的IL-6mRNA的水平增高，但是被歐洲越桔果提取物所抑制。*P<0.05；n=5、6和6。IL-6：白介素6。

（Bilberrry：歐洲越桔果組；Vehicle：溶劑組；control：對(duì)照組）

歐洲越桔果提取物對(duì)EIU視網(wǎng)膜中氧化性應(yīng)激的抑制

為了評(píng)估氧化性應(yīng)激的程度，我們使用了DHE，這種物質(zhì)和活性氧（ROS）反應(yīng)后可在細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)化為發(fā)紅光的物質(zhì)^【23】。在EIU模型視網(wǎng)膜的GCL、INL和ONL中，代表活性氧（ROS）的紅光均上調(diào)；然而，歐洲越桔果提取物治療可阻止這種改變（圖5）。

圖5：歐洲越桔果提取物對(duì)EIU視網(wǎng)膜中氧化性應(yīng)激的抑制。

（a）各組和DHE反應(yīng)的視網(wǎng)膜切片的代表性數(shù)字圖像。（b）使用ImageJ檢測(cè)熒光強(qiáng)度并進(jìn)行平均。使用歐洲越桔果提取物治療抑制了EIU期間DHE熒光的增高。**P<0.001；n=4。比例尺：50微米。DHE：超氧化物陰離子熒光探針

（Bilberrry：歐洲越桔果組；Vehicle：溶劑組；control：對(duì)照組；Relative fluorescence intensity：相對(duì)免疫熒光強(qiáng)度）

富含花色素苷歐洲越桔果提取物對(duì)EIU視網(wǎng)膜中NF-κB的抑制

為了進(jìn)一步探索活性氧（ROS）和IL-6誘導(dǎo)之間的關(guān)系，我們檢測(cè)了對(duì)氧化還原敏感的轉(zhuǎn)錄因子NF-κB^【24】，該因?yàn)槲挥贗L-6的上游。我們采用免疫印跡分析檢測(cè)了EIU誘導(dǎo)后視網(wǎng)膜內(nèi)磷酸化p65，這是激活后NF-κB的一種成分。在EIU期間，視網(wǎng)膜內(nèi)激活后NF-κB的水平增高；然而這種增高可被富含花色素苷歐洲越桔果提取物的治療所抑制（圖6）。

圖6：富含花色素苷歐洲越桔果提取物對(duì)EIU視網(wǎng)膜中NF-κB的抑制。

（a, b）：免疫印跡分析。根據(jù)對(duì)磷酸化p65進(jìn)行檢測(cè)評(píng)估了NF-κB的激活。富含花色素苷歐洲越桔果提取物的治療顯著抑制了EIU誘導(dǎo)后的NF-κB的激活。*P<0.05；**P<0.01；n=5、6和7。

（Bilberrry：歐洲越桔果組；Vehicle：溶劑組；control：對(duì)照組；α-Tubulin：α-微管蛋白）