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腦膠質(zhì)瘤是最常見(jiàn)的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，起源于腦神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，根據(jù)《中國(guó)腦膠質(zhì)瘤診療指南 （2022 年版）》，我國(guó)腦膠質(zhì)瘤年發(fā)病率為 5-8/10 萬(wàn)人，5 年病死率在全身腫瘤中僅次于胰腺癌和肺癌，惡性程度高，而目前采用的手術(shù)切除、放化療乃至電場(chǎng)治療等方案給患者帶來(lái)的預(yù)后均不理想。為解決臨床需求的巨大缺口，醫(yī)藥界已將精準(zhǔn)療法作為治療腦膠質(zhì)瘤的新探索方向并取得顯著進(jìn)展。

日前，在作為世界上規(guī)模最大癌癥研究會(huì)議之一的美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)上，同類首創(chuàng)的血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFRA）抑制劑阿伐替尼（國(guó)內(nèi)商品名：泰吉華®）用于治療PDGFRA突變的高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤（HGG）患者的同情使用臨床數(shù)據(jù)公布，總緩解率達(dá)到50%且耐受性良好，引起廣泛關(guān)注。

無(wú)獨(dú)有偶，上個(gè)月，針對(duì)異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變的靶向用藥Vorasidenib公布一項(xiàng)臨床研究成果，其治療IDH突變低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的三期臨床試驗(yàn)中期分析達(dá)到無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）主要終點(diǎn)，這被醫(yī)學(xué)界認(rèn)為是突破性進(jìn)展。不過(guò)， Vorasidenib至今未在中國(guó)申報(bào)臨床研究，在我國(guó)市場(chǎng)的上市時(shí)間不可預(yù)期。

值得關(guān)注的是，全球頂級(jí)腫瘤診療學(xué)術(shù)聯(lián)盟美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）剛剛更新了中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤臨床實(shí)踐指南，將已在國(guó)內(nèi)上市的全球首款I(lǐng)DH1抑制劑艾伏尼布（國(guó)內(nèi)商品名：拓舒沃®）列為部分種類腦膠質(zhì)瘤的推薦用藥。而在今年2月，權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志Nature Medicine發(fā)表了Vorasidenib和艾伏尼布治療IDH1突變低級(jí)別膠質(zhì)瘤研究數(shù)據(jù)的對(duì)比文獻(xiàn)，結(jié)論是兩種藥物達(dá)到了相似的療效與安全性。

泰吉華®和拓舒沃®分別于2021年和2022年在國(guó)內(nèi)獲批用于胃腸道間質(zhì)瘤和急性髓系白血病領(lǐng)域，未來(lái)有很大潛力帶給國(guó)內(nèi)腦膠質(zhì)瘤患者新的治療希望，并在可及性與可負(fù)擔(dān)性方面滿足患者需求。

雙生子Vorasidenib與艾伏尼布

針對(duì)IDH1突變低級(jí)別膠質(zhì)瘤療效相似

依據(jù)2021 年版 WHO 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類，腦膠質(zhì)瘤被分為低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤（WHO1級(jí)和2級(jí)，約占30%）和高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤（WHO3級(jí)和4級(jí)），前者大部分最終會(huì)演變?yōu)楹笳摺�IDH包含IDH1、IDH2和IDH3 三種亞型，其中IDH1/2突變可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，并被認(rèn)為在膠質(zhì)瘤的早期病理過(guò)程甚至起源過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，是為數(shù)不多的具有明確預(yù)后價(jià)值的分子病理指標(biāo)。IDH在80%的低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤中呈高表達(dá)，而接近70%的低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤可出現(xiàn)IDH1突變，IDH1突變患者遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于IDH2突變患者。

據(jù)悉，IDH抑制劑可作用于腫瘤細(xì)胞中的IDH突變位點(diǎn)，達(dá)到抑制腫瘤發(fā)展的效果。根據(jù)作用靶點(diǎn)，IDH抑制劑分為IDH1抑制劑、IDH2抑制劑和IDH1/2抑制劑3種。艾伏尼布片是在中美獲批且國(guó)內(nèi)唯一上市的IDH1抑制劑，Vorasidenib是全球臨床進(jìn)展最快的IDH1/2抑制劑但尚未獲批且未進(jìn)入中國(guó)臨床，恩西地平是IDH2抑制劑并處于國(guó)內(nèi)臨床三期。

根據(jù)今年2月Nature Medicine所發(fā)表文獻(xiàn)中的數(shù)據(jù)比較，Vorasidenib與艾伏尼布片療效與安全性接近，可謂是治療IDH1突變低級(jí)別膠質(zhì)瘤的雙生子。艾伏尼布500 mg（每日一次）與Vorasidenib 50 mg在腫瘤中的藥物濃度均遠(yuǎn)高于抑制突變的IDH1酶所需的IC50值，使腫瘤內(nèi)2-羥戊二酸濃度的降低幅度相當(dāng)，分別降低91.1%與92.6%；在抗腫瘤活性方面，艾伏尼布與Vorasidenib的客觀緩解率相近，治療持續(xù)時(shí)間相近；在安全性方面，兩種藥物耐受性均良好，未發(fā)生與治療相關(guān)的治療延遲。研究者分析，艾伏尼布的血腦屏障滲透性低于Vorasidenib，但血漿藥物濃度更高，故而在腫瘤中同樣達(dá)到了足夠濃度。

事實(shí)上，早在2020年，艾伏尼布就率先在頂級(jí)期刊Journal of Clinical Oncology公布了其治療IDH1突變晚期膠質(zhì)瘤的研究數(shù)據(jù)，在66例患者中，艾伏尼布耐受性良好，未見(jiàn)劑量限制毒性報(bào)道，未達(dá)到最大耐受劑量，3級(jí)不良事件發(fā)生率為19.7%，其中3%（n=2）被認(rèn)為與治療相關(guān)； 35例非強(qiáng)化膠質(zhì)瘤患者中30例（85.7%）疾病穩(wěn)定（SD），31例強(qiáng)化膠質(zhì)瘤患者中14例（45.2%）病情穩(wěn)定；非強(qiáng)化的中位PFS達(dá)到13.6個(gè)月。

基于艾伏尼布優(yōu)秀的前期研究數(shù)據(jù)，NCCN推薦其用于多個(gè)類型的膠質(zhì)瘤患者。在少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、IDH1突變、1p19q共缺失型患者的系統(tǒng)治療中，對(duì)于復(fù)發(fā)或進(jìn)展的WHO 2級(jí)，KPS評(píng)分≥60的患者，其他推薦方案中推薦艾伏尼布用于IDH1突變患者；對(duì)于復(fù)發(fā)或進(jìn)展的WHO 3級(jí)，KPS評(píng)分≥60的患者，特定情況下可用方案中推薦艾伏尼布用于推薦方案治療失敗或不耐受的IDH1突變患者。在IDH1突變星形細(xì)胞瘤患者系統(tǒng)治療中，對(duì)于復(fù)發(fā)或進(jìn)展的WHO 2級(jí)，KPS評(píng)分≥60的患者，其他推薦方案中推薦艾伏尼布用于IDH1突變患者；對(duì)于復(fù)發(fā)或進(jìn)展的WHO 3或4級(jí)，KPS評(píng)分≥60的患者，特定情況下可用方案中推薦艾伏尼布用于推薦方案治療失敗或不耐受的IDH1突變患者。

業(yè)界人士推測(cè)，艾伏尼布啟動(dòng)并完成相應(yīng)的注冊(cè)性臨床研究后獲批用于IDH1突變低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤適應(yīng)癥的概率極高。考慮到IDH1突變是主要的IDH突變類型，艾伏尼布在投入少量資金時(shí)間和入組少量病例的情況下就足以解決大部分IDH突變低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的臨床需求。

PDGFRA信號(hào)傳導(dǎo)驅(qū)動(dòng)HGG

阿伐替尼治療潛力凸顯

公開(kāi)信息表明，H3K27M 突變型彌漫性中線腦膠質(zhì)瘤（DMG）是一種以兒童發(fā)病為主的惡性程度高、預(yù)后極差的HGG，進(jìn)展時(shí)的中位生存期不足六個(gè)月。在約20%的兒童HGG（pHGG）中發(fā)現(xiàn)PDGFRA突變，PDGFRA在H3K27M 突變型DMG中的表達(dá)顯著更高。而過(guò)去靶向治療研究并不成功，試驗(yàn)用藥或是缺乏PDGFRA特異性，或是不能通過(guò)血腦屏障。

阿伐替尼是高特異性的強(qiáng)效PDGFRA抑制劑。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)其用于治療攜帶PDGFRA外顯子18突變（包括PDGFRA D842V突變）的不可切除性或轉(zhuǎn)移性GIST成人患者，以及治療晚期系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥成人患者。泰吉華®是中國(guó)首個(gè)獲批的用于治療PDGFRA外顯子18突變的胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）的治療藥物。

據(jù)AACR上公布數(shù)據(jù)，阿伐替尼在臨床前動(dòng)物模型和HGG病人同情使用治療中顯示出優(yōu)異療效：其具有高血腦屏障滲透性，能夠提高腫瘤類器官異種移植模型中實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的存活率，HGG病人總緩解率達(dá)到50%且耐受性良好。該研究結(jié)果預(yù)示阿伐替尼很可能在PDGFRA突變的pHGG中發(fā)揮較好治療作用，并給后續(xù)臨床研究做出了方向性指引。

泰吉華®和拓舒沃®已在國(guó)內(nèi)獲批上市

可及性與可負(fù)擔(dān)性快速提升

據(jù)估算，目前中國(guó)每年新確診的IDH1突變腫瘤患者大約4.5萬(wàn)人，包括AML、腦膠質(zhì)瘤、膽管癌、復(fù)發(fā)/難治性骨髓增生異常綜合征和軟骨肉瘤等；中國(guó)每年新確診的PDGFRA外顯子18或KIT突變腫瘤患者也約4.5萬(wàn)人，且未計(jì)入腦膠質(zhì)瘤患者。隨著檢測(cè)手段的提升，上述人群數(shù)量今后會(huì)更加龐大。

泰吉華®和拓舒沃®作為同類首創(chuàng)藥物，分別于2021年和2022年實(shí)現(xiàn)國(guó)內(nèi)獲批上市。經(jīng)過(guò)一年多的市場(chǎng)培育，兩款藥物的可及性與可負(fù)擔(dān)性已建立起后來(lái)者難以比擬的優(yōu)勢(shì)。拓舒沃®在主要目標(biāo)醫(yī)院和DTP（直接面向患者的藥房）中達(dá)到100%有售；在前200家目標(biāo)醫(yī)院里，通過(guò)與國(guó)家質(zhì)病理控中心合作，檢測(cè)流程的標(biāo)準(zhǔn)化和檢測(cè)準(zhǔn)確性均獲得提升，潛在IDH1突變患者的基因檢測(cè)率達(dá)到約75%；拓舒沃®被納入接近100項(xiàng)主要商業(yè)及政府保險(xiǎn)計(jì)劃，覆蓋人口數(shù)千萬(wàn)。泰吉華®在80家醫(yī)院和DTP中列名，相關(guān)基因檢測(cè)率達(dá)到70%，被列入約90個(gè)保險(xiǎn)計(jì)劃，本月其建議價(jià)格獲得進(jìn)一步調(diào)低。

為幫助腫瘤患者得到長(zhǎng)期有效的治療，減輕對(duì)患者家庭和社會(huì)的負(fù)擔(dān)，提高患者生活質(zhì)量，多方還共同發(fā)起了拓舒沃® “沃潤(rùn)希望”患者救助項(xiàng)目和泰吉華® “澤泰而安”2.0患者救助項(xiàng)目。

開(kāi)發(fā)創(chuàng)新療法對(duì)滿足我國(guó)臨床需求缺口極為重要，在國(guó)家多部門多層次的鼓勵(lì)和支持下，通過(guò)創(chuàng)新藥企的努力，相信未來(lái)會(huì)有更多關(guān)鍵性藥物實(shí)現(xiàn)國(guó)內(nèi)快速上市。拓舒沃® 和泰吉華®開(kāi)發(fā)腦膠質(zhì)瘤領(lǐng)域的國(guó)內(nèi)應(yīng)用，不久之后或有實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。