无码日韩做暖暖大全免费_无码精品不卡一区二区三区_日本高清色视频www·com_翁熄粗大撞击娇嫩BD高清_波多野吉衣AⅤ无码一区_亚洲人成在线观看_亚洲爆乳大丰满无码专区_人妻视频一区二区三区免费

近日，求臻醫(yī)學(xué)發(fā)表科研文章，首次在人群中闡釋了有毒重金屬暴露與癌癥相關(guān)基因突變之間的關(guān)聯(lián)，為揭示環(huán)境暴露在癌癥發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制提供了新的理論依據(jù)。該研究基于求臻醫(yī)學(xué)納入的近百例肺癌和結(jié)直腸癌患者，利用求臻醫(yī)學(xué)ChosenOne® 泛癌種基因檢測(cè)方案對(duì)其腫瘤DNA進(jìn)行基因測(cè)序，同時(shí)測(cè)定血漿中有毒重金屬元素（包括砷、鉻、鎘、汞和鉛）的濃度。目前該研究成果已在線發(fā)表于Journal of Hazardous Materials（IF=13.6，中科院一區(qū)TOP期刊）[1]。

一、研究背景

癌癥的發(fā)生受到多種環(huán)境和生活方式因素的影響，其中吸煙為最知名的致癌因素之一。煙草中存在的重金屬元素，包括砷（As）、鉻（Cr）和鎘（Cd），已被分類為Ⅰ類致癌物。此外，其他的重金屬元素，如汞（Hg）和鉛（Pb），也與癌癥風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)。然而，這些有毒重金屬元素如何促進(jìn)癌癥的發(fā)生和進(jìn)展的機(jī)制尚不明晰，需要進(jìn)一步研究。

既往研究表明，暴露于這些有毒元素可能導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定性。與此同時(shí)，高通量測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步極大地增進(jìn)了我們對(duì)癌癥發(fā)生和進(jìn)展的分子機(jī)制的理解。最近的一項(xiàng)研究[2]以大腸桿菌為研究對(duì)象，通過高通量測(cè)序探索了重金屬暴露對(duì)大腸桿菌基因組的影響，發(fā)現(xiàn)暴露后基因組突變率顯著增加。從測(cè)序結(jié)果中提取的突變特征與常見的COSMIC Signature 5顯示出高度相似，而Signature 5是癌癥基因組中常見的突變特征。然而，尚未有研究報(bào)道人群中重金屬暴露與人類癌癥相關(guān)基因組變異之間的關(guān)系。

二、研究方法

本研究共入組了54例肺腺癌患者和37例結(jié)直腸癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)如下：

（1）接受了求臻醫(yī)學(xué)ChosenOne® NGSPanel對(duì)其腫瘤樣本進(jìn)行檢測(cè)；

（2）診斷患癌年齡60-80歲；

（3）取得腫瘤和血液樣本時(shí)未經(jīng)藥物治療；

（4）沒有腫瘤家族史且胚系中不攜帶腫瘤易感基因。

通過使用電感耦合等離子體質(zhì)譜法（ICP-MS），對(duì)患者血漿中有毒重金屬（As、Cr、Cd、Hg和Pb）濃度進(jìn)行檢測(cè)。本研究首先利用貝葉斯核機(jī)器回歸（BKMR）模型，探討了五種元素混合暴露水平與單核苷酸變異（snv）以及插入缺失突變（indel）之間的關(guān)系。接下來，本研究用去卷積算法分別提取snv和indel的突變特征，并與有毒重金屬水平做相關(guān)性分析。最后，本研究針對(duì)不同暴露水平下基因突變圖譜進(jìn)行分析，并觀察特定基因突變頻率與有毒重金屬元素水平之間的關(guān)系。

三、研究結(jié)果

3.1 五種元素總體混合暴露水平與突變數(shù)量正相關(guān)

首先，利用BKMR模型，本研究分別計(jì)算了五種元素混合暴露水平與單核苷酸變異（snv）以及插入缺失突變（indel）之間的關(guān)系。結(jié)果顯示，五種元素的混合暴露與基因突變數(shù)量正相關(guān)；特別是indel，其相關(guān)性達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著（p<0.05, 圖1）。從各元素的后驗(yàn)包含概率（PIP）得知，Pb對(duì)indel數(shù)增加的貢獻(xiàn)最大(PIP 0.666)，其次是As (PIP 0.390)和Cd (PIP 0.247)。

圖1. BKMR模型揭示混合暴露與snv和indel的相關(guān)關(guān)系

3.2 snv和indel突變特征的提取及其與有毒金屬元素水平的相關(guān)關(guān)系

接下來，本研究利用Sigfit（R package）對(duì)NGS測(cè)序結(jié)果進(jìn)行snv突變特征的提取。固定COSMIC Signature 1（SBSA），同時(shí)提取其他三個(gè)特征（SBSB/SBSC/SBSD）。通過與已知的COSMIC突變特征比對(duì)，SBSB、SBSC和SBSD分別與 COSMIC SBS22（相似度0.75）, SBS5（相似度0.90）, 和SBS40（相似度0.85）具有最高的相似性（圖2A-B）。接著，本研究分析了這些突變特征和有毒重金屬元素之間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)SBSC（與SBS5相似性最高）與元素的總暴露正相關(guān)（突變特征相對(duì)值r=0.41, p=0.046；突變特征絕對(duì)值r=0.40, p=0.053），而SBSD（與SBS40相似性最高）與元素的總暴露負(fù)相關(guān)（突變特征相對(duì)值r=-0.45, p=0.029；突變特征絕對(duì)值r=-0.42, p=0.041；圖2C-H）。

圖2. snv突變特征的提取及其與有毒金屬元素暴露的關(guān)系

類似地，本研究利用SigProfilerExtractor（Python模塊）對(duì)NGS測(cè)序結(jié)果進(jìn)行indel突變特征的提取。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，三個(gè)已知的COSMIC indel突變特征ID1、ID2和ID12在突變圖譜中占主導(dǎo)（圖3A），而ID12與Pb水平以及五種元素的總體水平之間存在正相關(guān)關(guān)系（Pb r=0.24, p=0.021; 總體水平 r=0.30, p=0.0035; 圖3B-C）。

圖3. indel突變特征的提取及其與有毒金屬元素暴露的關(guān)系

3.3有毒金屬元素不同暴露水平之間的基因突變圖譜和特定基因突變頻率的差異

最后，本研究進(jìn)一步探討了不同突變類型以及高頻突變基因的等位突變頻率（VAF）與金屬元素暴露之間的關(guān)系。在Cd“低”水平組中，各種變異類型的數(shù)量遠(yuǎn)低于“中”和“高”水平組，包括錯(cuò)義突變、剪切位點(diǎn)、SNP、ONP（寡核苷酸多態(tài)性）和所有六種單核苷酸變異類型（圖4A）。

當(dāng)按總金屬水平分組進(jìn)行比較時(shí)，得到了類似的結(jié)果（圖4B）。此外，在“低”和“高”暴露組中，排名前20的高頻突變基因發(fā)生了顯著變化（圖4D）。例如，在“高”暴露組中，KMT2D、MED12、APC、KRAS、LRP1B、MLH3和MYC的突變率大幅增加，而EGFR的突變率明顯下降。此外，還計(jì)算了每個(gè)基因的變異等位基因頻率（VAF），并與相應(yīng)的金屬暴露進(jìn)行了相關(guān)性分析。結(jié)果顯示，Cd濃度與KAT6A和FBXW7的VAF之間存在顯著正相關(guān)；而MED12、ARID1A和KMT2D SNV的VAF與As暴露之間顯示出顯著的正相關(guān)（圖4E）。

有趣的是，本研究發(fā)現(xiàn)EGFR indel的VAF與Cd、Pb和五種金屬的總體濃度都顯示出顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系，尤其是在肺腺癌患者中（supplemental materials），這一結(jié)果與最近的一項(xiàng)研究報(bào)道的結(jié)果一致[3]。

圖4. 基因突變圖譜及其與有毒金屬元素暴露之間的關(guān)系

四、研究結(jié)論

本研究通過分析肺腺癌和結(jié)直腸癌患者的血漿和腫瘤樣本，揭示了五種有毒重金屬元素的總體暴露與癌癥相關(guān)基因中的indel突變之間存在正相關(guān)關(guān)系。COSMIC數(shù)據(jù)庫(kù)中的snv和indel的特定突變特征與特定金屬或五種元素的總體暴露顯著相關(guān)。不同暴露水平顯示出整體突變圖譜的顯著變化，且一些高頻突變的基因與元素濃度呈現(xiàn)顯著的相關(guān)性。綜上，本研究從基因?qū)用�，揭示了有毒重金屬暴露參與癌癥發(fā)生發(fā)展的潛在機(jī)制，為理解癌癥的形成機(jī)制及制定癌癥的預(yù)防策略提供了新的理論依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

1.Liu, M., et al., Unveiling the metal mutation nexus: Exploring the genomic impacts of heavy metal exposure in lung adenocarcinoma and colorectal cancer. J Hazard Mater, 2023. 461: p. 132590.

2.Ba, Q., et al., Mutagenic Characteristics of Six Heavy Metals in Escherichia coli: The Commonality and Specificity. Environ Sci Technol, 2022. 56(19): p. 13867-13877.

3.Mu, D., et al., Differences of genomic alterations and heavy metals in non-small cell lung cancer with different histological subtypes. J Cancer Res Clin Oncol, 2023.